阿达木单抗(adalimumab)作为首个获得美国FDA批准的全人源化单克隆抗体,由于对鼠抗人TNF-α抗体进行改造,保留了抗人TNF-α的特异性,在结构上只含有人多肽序列,因此阿达木单抗免疫原性小[1]。阿达木单抗通过与TNF-α结合,阻断TNF-α与p55和p75受体的相互作用,减少血清中TNF-α、IL-1β、IL-6以及IL-17表达,进而发挥临床疗效[2]。目前研究发现阿达木单抗在强直性脊柱炎(AS)、类风湿性关节炎、银屑病、克罗恩病中具有良好的疗效[3-4]。

但随着临床的广泛使用,发现TNF-α抑制剂有恶性肿瘤、感染(结核)、充血性心力衰竭、脱髓鞘病等不良反应[5]。本文通过检索收集文献,系统探究与总结使用阿达木单抗后出现结核的一般规律、患者特点和临床特点,以期加强医务人员对阿达木单抗增加结核风险的关注,并制定合理的随访计划,确保用药安全,为临床合理使用阿达木单抗以及诊治相关结核提供参考。

一、资料与方法

1、资料来源:

以关键词“阿达木单抗”或商品名“修美乐”、“结核”检索中国知网、万方和维普数据库,并以“adalimumab”、“tuberculosis”、“case report”检索PubMed数据库。各数据库检索时间自建库截止至2018年7月31日。检索原始文献,并进行提取分析。

2、纳入标准:

干预措施为阿达木单抗的相关文献,收集涉及阿达木单抗的个案报道、病例系列研究、疗效分析。

3、排除标准:

重复文献、综述研究、阿达木单抗使用时间不明确的病例、结核发生时间不明确的病例、无药品不良反应发生的病例、实验研究、药品不良反应系统数据库分析。

4、统计方法:

将阿达木单抗致结核的文献涉及病例的患者性别、年龄、原患疾病、用药前结核检查、结核发生部位、结核发病时间、结核治疗方法和转归等信息进行提取,使用Excel软件统计分析,计量资料以x̅±s表示。

二、结果

通过关键词检索初检文献101篇,根据纳入排除标准排查后余39篇,共纳入与结核相关病例39例。39篇文献均为外文文献,对文献归属地统计发现,所有文献的归属地均为国外,无中国文献。

1、性别与年龄分布:

39例患者中,男性和女性的数量基本相当,男性19例,女性20例;年龄范围17~75岁,中位数51岁,平均年龄(51.8±14.9)岁,患者主要集中在40岁以上,40岁以上患者的占比高达79.49%,而41~50岁的患者数量最多,占25.64%(表1)。

2、原患疾病情况:

39例患者中原患疾病主要为类风湿性关节炎(41.02%),其次为银屑病(20.51%)、强直性脊柱炎(17.95%)、克罗恩病(10.26%),以及其他疾病(10.26%)(表2)。

3、用药前结核筛查:

39例患者中有38例在使用阿达木单抗前均进行了结核筛查,1例患者结核筛查情况未知(文献归属地为美国)(表3)。

用药前结核筛查结果其中阳性10例,阴性28例。大部分患者使用结核菌素皮肤试验(PPD皮试)和胸部X线进行用药前结核筛查,使用结核菌素皮肤试验的有34例,胸部X线检查的有23例,γ-干扰素释放试验的有7例。另外,结核菌素皮肤试验阳性率高于胸部X线阳性率和γ-干扰素释放试验阳性率(表4)。

4、结核发生部位:

使用阿达木单抗后,在39例出现结核的患者中有18例患者诊断肺结核,12例患者诊断肺外结核,其中9例患者同时合并肺结核及肺外结核。肺外结核主要表现为腹膜结核(30.77%)、胸膜结核(23.08%)、脑结核(15.38%)、口腔结核(11.54%)和其他部位结核(19.23%)。

5、结核发病时间:

39例患者结核发病的平均时间为(17.1±17.1)个月,最短发病时间为1个月,最长发病时间为72个月,中位数为11个月。94.87%的患者出现结核的时间在使用阿达木单抗3年内,其中6~12个月之间出现结核的比例最高,占35.90%(表5)。

6、结核治疗后转归:

39例患者发生结核后均进行药物抗结核治疗,其中38例患者经过抗结核治疗后均好转,1例患者死亡。

三、讨论

1、阿达木单抗与性别、年龄与原患疾病:

39例患者中男性 19例,女性 20例,男性数量和女性数量基本相当。在患者的年龄分布中,41~50岁的患者数量最多,而40岁以上患者的占比高达79.49%,因此本研究发现使用阿达木单抗出现结核的患者多为40岁以上的中老年患者。这可能与结核发生的流行病相关,有流行病学调查显示,结核患病率从35岁后持续上升,在70~75岁达到高峰,结核多发于中老年患者[6] 。这也可能与患者的原患疾病相关,39例患者中原患疾病主要为类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎和克罗恩病,其中41.02%的患者为类风湿性关节炎,而类风湿性关节炎的发病率随着年龄的增长而增加[7]。TNF-α抑制剂在类风湿性关节炎的治疗中发挥了越来越重要的作用,使用阿达木单抗的类风湿性关节炎患者数量越来越多。根据《2018中国类风湿性关节炎诊疗指南》,TNF-α抑制剂是目前证据较为充分、应用较为广泛的治疗类风湿性关节炎的生物制剂,使用一种传统改善病情抗风湿药物(DMARDs)治疗未达标时,建议联合一种生物制剂DMARDs进行治疗[8]。

2、阿达木单抗与用药前结核筛查:

39例患者中有38例患者进行了用药前结核筛查,用药前结核筛查率高达97.44%。早在2001年国外出现了使用英夫利西单抗后出现结核的报道[9],医务工作者开始关注TNF-α抑制剂增加结核感染的风险。本研究表明目前国外医务工作者高度重视阿达木单抗致结核感染的风险,对几乎所有患者进行了用药前结核病筛查,以明确其是否存在结核潜伏感染以及陈旧性结核病。目前我国相关部门也出台了相关指导性文件[10],切实保障患者的用药安全,减少不良反应发生。同时本研究发现,在进行用药前结核筛查的患者中多采用结核菌素皮肤试验和胸部X线检查,且结核菌素皮肤试验阳性率高于胸部X线检查。结核菌素皮肤试验是临床上最为广泛地用于潜伏性结核感染的筛查方法,虽然费用低,但其假阳性结果高[11],且在使用免疫制剂等特殊患者中使用此筛查方法存在争议[12]。近年来γ-干扰素释放试验在临床中使用越来越广泛,通过检测T细胞对特异性结核分枝杆菌抗原刺激后可产生INF-γ[13],不仅与非结核分枝杆菌和卡介苗没有交叉反应[14],在有免疫抑制状态的患者中仍可使用[15]。

3、阿达木单抗与结核发生部位:

在39例患者中有21例患者出现肺外结核,肺外结核发生率高达53.85%,一般结核病患者出现肺外结核比例为18.0%,但目前国内研究均发现在使用TNF-α抑制剂的患者中出现肺外结核的比例明显高于一般结核病患者中肺外结核发生率[9,16]。Keane等[9]观察了147000例接受英夫利西单抗的患者,其中有70例出现结核,其中57%为肺外结核,此肺外结核患者比例与本研究中肺外结核发生率基本一致。另外,在肺外结核发生部位统计中可以发现腹膜结核占比最高,为30.77%,这与以往研究存在一定的差异,目前文献报道使用TNF-α抑制剂出现的肺外结核多为淋巴结核[9,16-17],使用阿达木单抗后出现腹膜结核的比例较高是否与阿达木单抗存在一定的种类差异,值得进一步研究。

4、阿达木单抗与结核发病时间:

39例患者结核发病时间主要集中在用药后3年内,比例高达94.87%,其中以用药后6~12个月的发病比例在各时间段中最高,发病时间中位数为11个月。本文结果与以往研究存在一定差异,Keane等[9]曾报道,使用英夫利西单抗后出现结核的患者其发病时间为1~52周,中位数为12周。而本研究中患者出现结核的时间明显晚于文献报道,是否是由于阿达木单抗的清除可能长达4个月,这值得医务人员进行深入研究。因此,当患者使用阿达木单抗后应密切关注是否出现结核相关症状,特别是在用药后的3年时间内。若患者出现相关症状,临床医师应及时进行结核相关检查,排查是否为结核感染。

四、建议

随着TNF-α抑制剂在临床的广泛使用,医务工作者逐渐重视起阿达木单抗增加结核风险。本研究发现国外医务人员对阿达木单抗增加结核感染非常重视,对几乎所有患者进行了用药前结核筛查。我国作为结核高发国家,已经制定了相应的专家共识,以强调使用TNF-α抑制剂前均需进行结核筛查,但有国内文献报道近半数患者在使用TNF-α抑制剂前未进行结核筛查[18]。因此,我国医务工作者应提高对结核的防控,在使用阿达木单抗前严格对患者进行结核筛查。在进行治疗前以及停药后均需密切监测患者是否出现结核症状,若出现结核相关症状及时进行诊断并进行抗结核治疗。

此外,药品说明书是医务人员全面了解药品安全性的最重要途径,同时作为重要的法律依据,药品说明书应对药品可能引发的风险进行详细全面的告知[19]。FDA在药品说明书上对英夫利西单抗增加结核风险进行黑框警示[20],提醒医务人员和患者重视用药后发生结核的风险。虽然我国阿达木单抗的药品说明书在“注意事项”有以下描述:“使用TNF-α抑制剂的患者更易发生严重感染”,“在接受本品治疗的患者中出现了有关结核的报告”,对结核风险进行了一定的提示,但缺乏警示性,建议对说明书进行黑框警示,进一步提高医务人员对风险的认知,控制用药风险,保障患者用药安全。

本文作者为南京大学医学院附属鼓楼医院主管药师蔡俊,南京中医药大学附属江苏省中医院卫菁,北京医院药学部/国家老年医学中心主任药师纪立伟。

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