强直性脊柱炎(AS)是一种慢性风湿性炎症,主要侵犯脊柱及骶髂关节。患者以年轻男性居多,且大多数患者在30岁前发病。AS患者的生活质量大大下降,致残和致死风险增高的同时,治疗所产生的高额医疗费用,患者工作能力的下降等又给社会造成了巨大的经济损失。因此,合理有效地治疗AS显得尤为重要。

目前,对AS的治疗手段主要分为非药物及药物两种方式。前者主要有康复锻炼、理疗及手术等。非手术治疗能改善症状,增加脊柱的活动度但不能延缓病程进展。一般建议患者一经确诊,立即开始康复锻炼,同时建议患者多进行能增强脊柱活动性的运动(如游泳、跑步等)。康复锻炼的同时配合理疗,效果更佳。

对于AS的药物治疗,一直存在很大局限。但随着生物制药技术的发展,药物对AS的疗效有了巨大飞跃。总而言之,治疗目的在于控制症状、减轻炎症反应、尽量维持及恢复脊柱和关节功能、防止疾病造成进一步的器质性损伤、防止因病致残,使患者尽量过上高质量的生活。

近日土耳其学者Sari在Turk J Med Sci上撰文,综述了对AS的药物治疗。此文囊括了当前主要药物治疗AS的几种方式,供给医患双方共同参考,以便制定更合理的治疗方案。

临床诊断标准(改良纽约标准)

诊断强直性脊柱炎时应同时满足影像学标准及一项以下临床标准。

  1. 临床标准:

(1)腰痛及僵硬3个月以上,活动后改善,休息后不缓解;

(2)腰椎活动在矢状位及冠状位均受限;

(3)与同年龄及性别的常人相比,胸廓活动受限。

  1. 影像学标准:

双侧骶髂关节炎≥2级或一侧骶髂关节炎3~4级。

注:本文论述的强直性脊柱炎均以「强直性脊柱炎改良纽约标准」为标准诊断。

非甾体类抗炎药(NSAIDs)

  1. 药物总论:

此类药物即环氧化酶抑制剂,是对环氧化酶(COX)具有抑制作用的化合物,包含非选择性环氧化酶抑制剂(即可同时抑制COX-1和COX-2活性)及选择性环氧化酶抑制剂(即高选择性抑制COX-2活性)。NSAIDs为目前治疗AS的一线药物。多项随机对照试验表明,NSAIDs对AS有效,主要有助于减轻脊柱疼痛、缓解晨僵以及改善脊柱功能,尤其能减轻周围关节疼痛,还能降低急相蛋白水平。

该类药物的疗效与剂量相关。多数患者在全剂量服药48小时内能显著缓解腰痛及僵硬,但停药2天后症状再次出现。70%~80%的患者认为此类药物能够很好的缓解症状。但是机械性损伤所致脊柱疼痛的患者中只有15%的患者有效,这也成为鉴别腰痛是由炎症或是机械性损伤所致的有效方法。

此外,若患者使用了NSAIDs后,症状无改善者预后往往较差。多项研究表明,选择性或非选择性NSAIDs对治疗AS同样有效,两者并无显著差异。临床上常会碰到如何决定NSAIDs剂量的问题,多项研究表明NSAIDs的剂量应照患者症状的程度调整。临床治疗时应注意观察,根据情况适当调整给药时间,以取得最佳的疗效。夜间疼痛及晨僵较甚者宜在夜间服用长效制剂。

各类NSAIDs的最大推荐剂量如下:

另一个问题是,NSAIDs到底应该在有症状时服用还是应该长期规律服用。规律服用NSAIDs超过1年的患者能持续减轻疼痛及改善其功能。此外,更有证据指出,长期连续服用NSAIDs能减缓影像学上发现的病变。虽然如此,但考虑到NSAIDs带来的心脑血管及胃肠道副作用,本文作者综合美国FDA及欧洲药监局指南后建议:患者在最短的疗程内使用最小的有效剂量进行治疗即可。

最近,特别是自从TNF-α抑制剂投入临床应用以来,有的患者出现了NSAIDs抵抗。一般情况下,NSAIDs的药效会在1~2周内达到最大值;但是,有些情况下可能需要更长时间用药(大概6周)才能发现最佳剂量。有些对某些NSAIDs药物不敏感的患者可对另一种药物敏感。因此,必须在最大剂量下尝试多种药物。

按照法国指南,如果患者本身没有NSAIDs禁忌症,而连续应用3种药物以上,在可耐受剂量下连用3个月无效,则说明NSAIDs治疗失败。而据英国国家优化卫生与保健研究所(NICE)指南,若患者应用2种药物以上,在最大剂量下连用4周无效,则表明该患者存在NSAIDs抵抗。最新版国际强直性脊柱炎学术会议(ASAS)指南也沿用了上述标准,而此前的指南则要求患者连续服药3个月无效。对NSAIDs治疗无效而处于疾病活跃期(BASDAI≥4)的患者,应当立即开始为期4周的TNF-α抑制剂治疗,随后根据专家意见决定是否需要进一步的生物制剂治疗。

  1. NSAIDs的副作用:

此前,学界对NSAIDs治疗AS的研究为期较短,且研究群体较小。直至选择性COX-2抑制剂面世后,学界为比较其与传统非选择性药物的疗效做了大量的长期研究。结果发现,NSAIDs治疗AS的副作用与治疗其它风湿性疾病类似,无论是长效或是短效制剂,其用药安全性无太大差异。

(1)心血管系统副作用:

罗非昔布是首个报道存在心血管系统副作用的NSAIDs药物。后续研究陆续发现其它的COX-2抑制剂及传统的非选择性NSAIDs都有类似的副作用,说明心血管副作用在NSAIDs中普遍存在。

心血管系统副作用的强弱,主要受患者年龄、心血管病史、NSAIDs剂量等方面影响。年轻患者因为很少存在心血管系统基础疾病,因此他们在接受NSAIDs治疗时极少发生严重的心血管系统副作用。

另外,不管是连续服用NSAIDs或是仅在有症状时服用,其心血管系统副作用的发生率无明显差异。虽然NSAIDs有抗血栓作用,但是其能引起或加重高血压,这可能会加重心血管系统风险。

除萘普生外,其余非选择性NSAIDs所致的心血管系统风险与选择性COX-2抑制剂类似(罗非昔布除外)。据报道,萘普生是唯一一种不存在心血管副作用的NSAIDs药物。其原因是,较高剂量(550mg,每日两次)的萘普生能抑制血小板血栓形成,减少血小板聚集。NSAIDs中,双氯芬酸的心血管系统风险最高,其次为布洛芬。

(2)胃肠道副作用:

NSAIDs所致的胃肠道副作用广为人知,其主要原因是NSAIDs抑制了胃黏膜前列腺素合成。研究表明,长期服用NSAIDs的患者,其发生胃肠道副作用的风险与日俱增。但是,短期服用NSAIDs亦不能避免产生胃肠道副作用风险。两者相较,长期持续服用NSAIDs的患者,其发生胃肠道副作用风险较高。

服用NSAIDs的患者发生溃疡、出血及穿孔等严重胃肠道症状的风险是常人的5.4倍,且发生并发症的风险与剂量相关。虽然,选择性COX-2抑制剂导致严重胃肠道并发症的风险要低于非选择性NSAIDs。但是两类药物导致消化不良及轻度胃肠道反应的几率相当,这是多数患者感到不适的主要原因。

假如联合运用传统非选择性NSAIDs及质子泵抑制剂、米索前列醇或双倍剂量的H2受体抑制剂,其对胃肠道的影响与选择性COX-2抑制剂类似。此前的研究已发现多项可能导致服用NSAIDs时发生严重胃肠道副作用的风险因素,其中包括,年龄60岁以上、溃疡及其并发症病史、同时服用类固醇激素或抗凝剂、大剂量阿司匹林顿服(325mg/d)、饮酒、吸烟、大剂量或同时使用2种NSAIDs药物,以及潜在幽门螺杆菌感染等。

传统观点认为,NSAIDs所致的溃疡多发生于十二指肠后段;新近研究指出,NSAIDs可能导致结肠溃疡及其并发症的发生。目前已有人猜想,服用NSAIDs可能导致炎症性肠病(IBD)的发生。但是,研究发现使用选择性COX-2抑制剂不会增加患上IBD的风险。前瞻性对照实验结果表明,没有证据证明服用非选择性NSAIDs会增加患IBD的风险。

  1. 用药建议:

(1)NSAIDs可改善脊柱疼痛、晨僵以及脊柱功能,还能够改善关节及肌肉起止点疼痛。因此,应将NSAIDs作为治疗强直性脊柱炎的一线用药。治疗需从最大剂量开始,根据患者反应及耐受程度再作调整。无症状的患者不需要使用NSAIDs。

(2)选择性与非选择性NSAIDs的疗效没有差别,选择药物时主要考虑副作用风险、价格、给药间隔(给药次数越大,发生并发症的机会越大)、个体对药物的反应以及药物的相互作用。

(3)夜间疼痛及晨僵的患者可在夜间服用长效制剂。

(4)应该避免同时服用多种NSAIDs药物,因为这样并不能进一步减轻症状,反倒会加重药物的胃肠道副作用。

(5)心血管系统存在高危因素的患者推荐使用萘普生。

(6)AS合并IBD患者可在IBD非活动期服用NSAIDs。

改变病情抗风湿药(DMARDs)

  1. 药物总论:

所谓“改变病情抗风湿药(DMARDs)”是指在治疗风湿病时用于抑制滑膜炎症及预防器质性损害的一类药物,有柳氮磺吡啶(SSZ)、甲氨蝶呤(MTX)、来氟米特(LEF)等主流药物。但是,目前均未发现任何一种DMARDs对强直性脊柱炎起到“改变病情”的作用。

目前对柳氮磺吡啶(SSZ)治疗AS的效果开展的研究较多,已有两项荟萃分析说明SSZ对AS有治疗作用。第一项荟萃分析发现,与安慰剂组相比,SSZ能减轻疼痛、缩短晨僵时间以及降低血沉。另一项荟萃分析表明,对于疾病早期的患者,如果其血沉较高(说明疾病处于活动期)而且病变累及周围关节,此时使用SSZ治疗,效果较好。

一项随机对照试验结果表明,使用SSZ治疗的AS患者发生急性前葡萄膜炎的程度较轻,频率较小。研究未发现SSZ对指(趾)炎或止点炎有效。

学者们对甲氨蝶呤(MTX)治疗AS的效果进行了研究。在一项针对17名患者、为期3年的开放研究中,发现低剂量MTX能缓解夜间疼痛、改善全身状况、降低血沉及C反应蛋白水平。此外,患者的Schober评分及体前屈距离也有所增加,同时NSAIDs的用量也有所减少。另一方面,影像学检查发现患者在研究进行期间,脊柱及骶髂关节病变未加重。

然而,在另一项开放研究中,研究人员每周给患者皮下注射MTX量12.5mg,持续一年,结果并未发现患者的轴性症状(如脊柱疼痛、晨僵及脊柱活动等)有改善。但是并未发生前葡萄膜炎,且发生周围关节炎症的患者人数大为减少。

近期的一项开放研究中,20名活跃期AS患者每周皮下注射MTX量20mg,连续16周,发现他们在16周时的平均BASDAI评分与治疗前没有变化,而其余临床指标及CRP水平亦无改善,只发现患者关节肿胀程度略微减轻,但不显著。

类似的,在一项随机对照试验中,研究人员将MTX与萘普生及其它药物进行比较后发现,使用MTX的患者与使用安慰剂的患者在多个方面的结果均无差异,其中就包括了周围关节病变的情况,在ASAS/EULAR所给出的指南中也表示,没有证据表明MTX对AS有效。

综合各项权威研究结果,法国用药指南指出,药物治疗AS时不推荐使用SSZ、MTX及LEF治疗存在中轴症状的患者,但是可以使用SSZ治疗周围关节炎症。ASAS/EULAR的指南中同样也表示,没有证据表明DMARDs(包括SSZ和MTX)能减轻中轴症状,但是可以试着使用SSZ来治疗周围关节炎症。

  1. 用药建议:

(1)虽然缺乏证据证明SSZ能缓解AS所致的中轴症状,但是某些医生仍然依照自己的临床经验给仅有中轴症状的患者使用SSZ。

(2)SSZ(每天2~3g)可用于存在周围关节炎症的患者。但是此药对指(趾)炎及起止点炎无效。

(3)没有足够证据证明MTX或LEF能缓解AS所致的中轴或周围症状。

(4)对于患有急性前葡萄膜炎的患者,应考虑使用SSZ治疗。

皮质激素

  1. 药物总论:

对于使用糖皮质激素治疗AS的数据很少,虽然缺少对小剂量治疗AS疗效的对照试验结果,但有专家认为全身应用小剂量或中等剂量给予糖皮质激素不能改善AS的症状。

但是最近一项小规模随机对照试验中,活动期患者两周内口服大剂量泼尼松后,产生了积极的效果。在该试验中,对NSAIDs不敏感的患者分别分组。他们在两周内每天分别口服了20mg、50mg的泼尼松或安慰剂,结果发现每日服用50mg泼尼松的患者与服用安慰剂的患者相比,症状有所改善,而每日服用20mg泼尼松的患者则与安慰剂组无异。

除此以外,也有学者给受试者静脉注射糖皮质激素,发现患者治疗后症状有所改善。然而法国指南并不推荐给AS患者全身使用糖皮质激素,某些特殊情况(如妊娠)除外。

ASAS/EULAR指南同样反对给存在中轴症状的AS患者全身应用糖皮质激素。尽管缺乏相关对照试验数据,但是仍可推荐给存在周围关节炎症及起止点炎的患者局部注射糖皮质激素。有开放研究评估了在骶髂关节注射糖皮质激素的疗效,结果发现患者骶髂关节疼痛明显改善,在影像学设备引导下注射比盲目注射效果更佳。

  1. 用药建议:

(1)应该避免给AS患者全身应用糖皮质激素,特殊状况下(如妊娠等)无法使用其他治疗手段者除外。

(2)对于严重骶髂关节疼痛,用最大剂量NSAIDs治疗仍无效的患者,可考虑在影像引导下在骶髂关节注射糖皮质激素。

(3)有顽固性起止点炎、周围关节炎症或髋关节炎患者在关节内或者局部注射糖皮质激素后,症状可能有所改善。

TNF-α抑制剂

  1. 药物总论:

自从研究发现TNF-α与AS的发病有关后,TNF-α抑制剂用于治疗AS已取得显著疗效,而且是药物治疗AS的一项革命性进步。目前获准用于治疗AS的TNF-α抑制剂有英夫利西单抗(INF)、依那西普(ETA)、阿达木单抗(ADA)等几种生物制剂。

(1)英夫利西单抗(INF):

已投入临床使用的有进口的类克。INF是一种对TNF-α的人鼠体细胞单克隆抗体,也是首个接受随机对照试验测试的治疗AS的生物制剂。试验结果表明,INF能有效减轻患者的中轴及包括起止点炎在内的周围关节症状。此外,本药还能有效提高患者的生活质量,改善脊柱活动度以及降低C反应蛋白水平。

INF起效迅速,治疗2周后疗效最明显。据长期随访结果,INF的临床疗效可持续8年,而且很安全。另据报道,间断使用INF的患者,90%会在36周内复发,但是其后重新规律使用INF后仍能安全有效地控制症状。

(2)依那西普(ETA):

已投入临床使用的有进口的恩利和国产的益赛普、强克。ETA是一种二聚体人融合蛋白,系将2个人类p75 TNF受体通过IgG1的Fc段相连,能高效地与TNF受体及淋巴毒素α结合。ETA对中轴及周围症状均有效,能显著缓解疼痛、减缓疾病进展、改善脊柱功能及活动度、降低CRP水平,还能有效治疗AS所致的关节炎及起止点炎及改善肺功能,其改善周围关节炎症的效果优于SSZ。

对活动期AS患者,ETA的临床疗效能安全地持续7年。在此前的试验中,ETA的用量为每周2次,共25mg。但目前临床上常用的剂量为每周50mg。随机对照试验表明,大剂量(每周100mg用药)仍旧安全但不能显著增加其疗效。患者停药后多会复发,但重新使用后疗效不会减弱。

(3)阿达木单抗(ADA):

已投入临床使用的有进口的修美乐。ADA是一种完全的人类TNF-α抗体。推荐用药剂量为隔周,皮下注射,每次40mg。随机对照试验表明,ADA能显著缓解AS所致的中轴症状、改善脊柱活动度及功能,还能缓解周围关节炎症、起止点炎及急性前葡萄膜炎,降低反应蛋白水平、提高患者生活质量。

ADA的疗效能安全地持续5年。若患者对常规用药不敏感,可每周注射ADA量40mg。ADA对患有基础疾病的患者疗效依然良好。

  1. 对并发症的治疗优势:

多项研究已经证明INF和ADA都能治疗中重度克罗恩病。此外,在其他传统药物治疗无效的情况下,INF和ADA仍能缓解中重度急性溃疡性肠病患者的症状。对AS合并IBD的患者,INF能显著降低IBD的发作次数,其疗效优于安慰剂、ETA或ADA。此类患者若使用ETA,其IBD发作频率与使用安慰剂无异。

临床上,TNF-α抑制剂对治疗AS患者急性前葡萄膜炎(AAU)的复发情况疗效显著,为此学界进行了多项研究。一项荟萃分析指INF和ETA更能有效预防急性前葡萄膜炎的发作;在另一项开放研究中,ADA能减少急性期AS患者葡萄膜炎的发生率。另据相关研究,单抗类TNF-α抑制剂预防葡萄膜炎的效果最好。

  1. 其它作用:

除了能改善AS的临床症状外,TNF-α抑制剂还能减轻脊柱炎症。

在一项双盲对照试验中,研究人员测试了INF、ETA、ADA等TNF-α抑制剂。结果发现,在12周时经MRI检查,患者脊柱炎症减轻了约50%,而且治疗效果能维持至第104个星期。但是影像学检查发现,为期2年使用ETA、INF和ADA的治疗并不能减缓AS的进展。检索数据库后发现,TNF-α抑制剂虽然能减轻AS的脊柱炎症,但是并不能预防AS所致的器质性损伤。

因TNF-α抑制剂的价格较高,应在6~12周时评估TNF-α抑制剂的效果,当发现无效时不应继续使用。据法国风湿病学会标准,当患者BASDAI(10 分制)提高2分以上时,则认为TNF-α抑制剂治疗无效。若按照ASAS标准,则要求BASDAI的绝对值变动超过20(100分制)。

如果患者中途停用一种TNF-α抑制剂导致副作用,则可选用另一种TNF-α抑制剂治疗。有研究表明,更换了另一种TNF-α抑制剂患者的疗效更好。因此在治疗AS时,可以允许更换药物。此外,至今未见有不能耐受TNF-α抑制剂的患者。

  1. 用药建议:

(1)TNF-α抑制剂能有效缓解中轴症状、周围关节炎症以及起止点炎。

(2)相较于传统的药物,处于活跃期的患者(BASDAI评分≥4)更推荐使用TNF-α抑制剂。

(3)存在中轴症状的患者若没有NSAIDs禁忌证,应先联用两种NSAIDs治疗,按最大可耐受剂量连续服用4周。

(4)存在周围关节炎症的AS患者,可试着使用SSZ治疗。

(5)目前的研究不建议同时在使用INF或其他TNF-α抑制剂的同时加用MTX。

(6)各种TNF-α抑制剂的疗效基本无异,但是选择药物时应根据药物的安全性及患者的个人情况而定,有肠道疾病的患者首选单抗。

(7)连续使用一种TNF-α抑制剂12周无效后,可试用另一种TNF-α抑制剂。

(8)据MRI 结果,TNF-α抑制剂能减轻脊柱炎症,但不能预防(至少2年以后的)器质性损害。