警告

严重感染风险。在接受本品治疗的患者中,出现了结核(通常在临床上为播散型或肺外型)侵袭性真菌感染以及其它机会性感染,有些感染是致命的。对准备接受本品治疗的患者的潜伏性结核进行抗结核治疗。能降低患者结核激活的风险。但是,那些接受本品治疗的潜伏性结核感染筛查为阴性的患者,也可能进展为活动性结核。 在开始使用本品进行治疗前以及治疗过程中,需要对患者进行结核风险因素评估。并进行潜伏性结核感染检测。在开始进行本品治疗前,需要对潜伏性结核感染进行治疗。临床医师需要对接受本品治疗的患者进程活动性结合体征和症状监测(包括最初的潜伏性结核检查结果为阴性的患者)。

药品名称

通用名称:阿达木单抗注射液 商品名称:修美乐/HUMIRA
英文名称:AdakimumabSolutionforinjection
汉语拼音:AdamuDankangZhusheye

成份

活性成分:阿达木单抗,在中国仓鼠卵巢细胞中表达的重组全人源化肿瘤坏死因子α单克隆抗体。 分子量:148,108±8Da 辅料:甘露醇、柠檬酸一水合物、柠檬酸钠、磷酸二氢钠二水合物、磷酸氢二钠二水合物、氯化钠、聚山梨醇80、氢氧化钠、注射用水。

性状

本品为预填充于注射器中的澄明液体。

适应症

类风湿关节炎 本品与甲氨蝶呤合用,用于治疗:对改变病情抗风湿药(DMARDs),包括甲氨蝶呤疗效不佳的成年中重度活动性类风湿关节炎患者。本品与甲氨蝶呤联合用药,可以减缓患者关节损伤的进展(X线显示),并且可以改善身体机能。 强直性脊柱炎 用于常规治疗效果不佳的成年重度活动性强直性脊柱炎患者。

规格

40mg/0.8ml

用法用量

本品的治疗应在具有类风湿关节炎、强直性脊柱炎诊断和治疗经验的专科医生的指导监控下进行。 对于那些治疗医师认为适当,并能在必要时进行医疗随访的患者,在接受了正确注射技术培训后,可以自行注射给药。 成人 类风湿关节炎 对于患有类风湿关节炎的成人患者,建议用量为40mg阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。本品治疗的过程中,应继续使用甲氨蝶呤。 在本品的疗程中可以继续使用糖皮质激素、水杨酸类药物非甾体类抗炎药或者镇痛药。有关与甲氨蝶呤以外的其它改善病情抗风湿药(DMARDs)联合使用的情况,请参见[注意事项]和[药理毒理]部分。 在单一药物治疗时,如某些患者出现治疗效果下降,可以将用药剂量增加为每周注射40mg阿达木单抗以改善疗效。 中断给药 如果在手术前或发生严重的感染,可能需要中断给药。 已有数据表明间隔70天或更长时间后再次使用本品,都会达到与中断给药之前相同程度的临床应答与安全性。 强直性脊柱炎 对于患有强直性脊柱炎的成人患者,建议用量为40mg阿达木单抗,每两周皮下注射单剂量给药。 对于所有上述的适应证,已有数据表明通常在治疗12周内可获得临床应答,对在该治期间内未出现临床应答的患者,应谨慎考虑是否继续治疗。 老年患者 无需进行剂量调整。 肝和/或肾功能不良患者 未在此类患者人群中进行本品研究,尚无剂量建议。

不良反应

临床研究 以下不良反应数据主要来自国外进行的临床研究的数据 对7757名患者进行了长达60个月或更长时间的关键对照和开放研究。这些患者包括:短期和长期患有类风湿关节炎的患者、强直性脊柱炎、放射学阴性中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和银屑病的患者。关键的研究包含了接受本品治疗的5056名患者,以及在对照阶段接受安慰剂或活性对照药物治疗的3068名患者。 在关键研究的双盲对照阶段,本品治疗组和对照组中由于不良事件而中断治疗患者的比例为5.9%和5.7%。 安全性总结 最常报告的不良反应是感染(比如鼻咽炎、上呼吸道感染和鼻窦炎)、注射部位反应(红斑、瘙痒、出血、疼痛或肿胀)、头痛和骨骼肌肉疼痛。 已有本品严重不良反应的报告。包括本品在内的TNF-拮抗剂会影响人体免疫系统,使用此类药物可能影响人体对于感染和癌症的防御功能。也有一些病例报告了使用本品引起的致死感染和威胁生命的感染(包括脓毒症、机会感染和结核)、乙型肝炎复发以及多种恶性肿瘤(包括白血病、淋巴瘤和肝脾T细胞淋巴瘤)。 也有严重血液系统反应、神经系统反应和自身免疫性反应的报告,这些反应包括全血细胞减少症、再生障碍性贫血、中枢和外周神经脱髓鞘不良事件,还包括狼疮、狼疮相关症状和史蒂芬强森综合征(Stevens-Johnsonsyndrome)等报告。 在表1中,按照人体器官分类和频率(非常常见≥1/10;常见≥1/100至<1/10;少见≥1/1000至<1/100,罕见≥1/10000至<1/1000,不详:无法根据现有数据估计)列出了在临床研究和上市后的不良反应。 在以下按照频率划分的各组中,不良反应根据严重度呈降序排列。本表中已包括在各个适应症中观察到的最高频率的不良反应。SOC栏中星号(*)表示更多相关信息参见[禁忌]、[注意事项]和[不良反应]。 表1不良反应 不良反应的描述 注射部位反应 在成人关键性对照临床试验研究中,接受本品治疗的患者中有13.4%出现了注射部位反应(红肿和/或瘙痒,出血,疼痛或肿胀),而接受安慰剂或活性对照药物的患者,上述反应占7.3%。一般而言,无需因为注射部位反应中止用药。 感染 在成人关键性对照临床研究中,接受本品治疗的患者感染率为1.49/患者年,而接受安慰剂和活性对照药物治疗的患者为1.43/患者年。感染主要是鼻咽部炎症、上呼吸道感染,以及尿路感染。绝大多数患者在痊愈后继续接受本品治疗。 在接受本品治疗的患者中,严重感染的发生率为0.03/患者年,在使用安慰剂和活性对照药物的患者中,该比率为0.03/患者年。 在对照和开放的研究中,报告了严重感染的病例(包括致命性感染,但极少发生),这些报告包括结核(包括粟粒状和肺外结核)以及侵袭性机会感染(例如播散性或肺外组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病、肺孢子虫病、念珠菌病、曲霉病和李斯特菌病)。绝大多数的结核发生在治疗后的前八个月中,可以反映出潜伏疾病的复发特征。 恶性疾病和异常淋巴细胞增生 本品的关键性对照试验阶段,对患有中重度活动期类风湿关节炎、强直性脊柱炎、放射学阴性的中轴型脊柱关节炎、银屑病关节炎、银屑病、化脓性汗腺炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎的患者进行至少为期12周的研究,接受本品的4622名患者中,恶性病变(除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌)发病率为6.0/1000患者-年[3.7,9.8(95%置信区间)];相比之下,2828名对照患者(本品中位治疗时间为5.1个月,对照中位治疗时间为4.0个月)的发病率为5.1/1000患者-年[2.4,10.7(95%置信区间)]。在本品治疗的患者中,非黑色素皮肤癌的发病率为9.7/1000患者-年[6.6,14.3(95%置信区间),对照患者为5.1/1000患者-年[2.4,10.7(95%置信区间)]。在上述皮肤癌中,本品治疗患者鳞状细胞癌的发病率为2.6/1000患者-年[1.2,5.5(95%置信区间)],而对照组的相应数据为0.7/1000患者-年[0.1,5.2]。本品治疗患者淋巴瘤的发病率为0.7/1000患者-年[0.2,3.0(95%置信区间)],对照组的相应数据为1.5/1000患者-年[0.4,5.8(95%置信区间)]。 将研究的对照部分与正在进行和已完成的开放性扩展研究相结合,后者的中位观察时间约为3.4年,包括5727名患者共超过24568患者-年的治疗,所观察到的除淋巴瘤和非黑色素皮肤癌以外的恶性病变发病率为8.8/1000患者-年。而非黑色素皮肤癌的发病率大约为10.3/1000患者-年,淋巴瘤大约为1.4/1000患者-年。 自2003年1月至2010年12月上市后的经验表明(主要为类风湿关节炎患者),报告的恶性肿瘤发病率约为2.7/1000患者-年。而所报告的非黑色素皮肤癌和淋巴瘤的发病率大约分别为0.2/1000患者-年和0.3/1000患者-年(参见[注意事项]部分)。 上市后,罕有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应的报告(参见[注意事项]部分)。 自身抗体 在类风湿关节炎研究I~V中,对患者进行多个时间点的血清采样,检测自身抗体。在这些研究中,基线期抗核抗体阴性的患者,在24周后表现为滴定阳性,在接受本品治疗和接受安慰剂与活性对照治疗患者的比例分别为11.9%和8.1%。在所有接受本品治疗的类风湿关节炎和银屑病关节炎的3441名患者中,有2名患者出现了支持狼疮样综合征诊断的临床表现。在停止治疗后,患者症状得到改善。无患者发展为狼疮性肾炎或出现中枢神经症状。 肝胆不良事件 在本品对照性类风湿关节炎和银屑病关节炎III期临床研究中,用药周期为4~104周,接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为3.7%,对照组发生率为1.6%。在本品对照性斑块状银屑病III期临床研究中,用药周期为12~24周,接受本品治疗的患者ALT升高≥3xULN的发生率为1.8%,对照组发生率为1.8%。 在所有适应症的临床研究中,ALT升高的患者没有症状,绝大多数病例的升高为一过性,可以在随后治疗中缓解。然而上市后有在接受本品治疗的患者中发生肝功能衰竭以及少数可导致肝功能衰竭的严重肝病,例如肝炎包括自身免疫性肝炎的报道。 与咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用 在成人克罗恩病研究中,阿达木单抗和咪唑硫嘌呤/6-硫嘌呤合用时,观察到恶性和严重感染相关的不良事件发生率高于单独使用阿达木单抗。

禁忌

对于本品或制剂中其它成分过敏者。 活动性结核或者其它严重的感染疾患,诸如败血症和机会感染等(参见[注意事项]部分)。 中度到重度心力衰竭患者(NYHA分类III/IV级)(参见[注意事项]部分)。

注意事项

感染 使用TNF拮抗剂的患者更易发生严重感染。肺功能受损会增加感染发生的风险。 在使用本品之前、期间及使用后。必须严密监测患者是否出现感染。包括结核,由于阿达木单抗的清除需要5个月,因此在这个阶段中应持续进行检测。 无论是慢性活动性或局灶活动性感染,在感染未得到控制之前均不能开始本品治疗。在有结核暴露史的患者和在结核或地方性真菌病如组织胞浆菌病,球孢子菌病或芽生菌病,高风险的地区旅行的患者中开始接受本品治疗之前,应对治疗的风险和效益进行评估。 治疗过程中出现感染的患者应予以严密监测并对其进行全面的诊断评估。当患者出现新的严重感染或脓毒症时,应中断本品治疗,采用适当的抗菌药或抗真菌药治疗,直到感染得到控制。对具有感染复发病史、或者具有易于感染的情况,包括使用免疫抑制剂的患者。医生在考虑对这些患者使用本品治疗时应该慎重。 严重感染: 临床研究数据表明接受本品治疗使患者增加了严重感染的风险,包括由细菌、分支杆菌,慢侵袭性真菌、寄生虫和病毒引起的脓毒症或其他机会性感染,如李斯特氏菌和肺孢子菌。 在临床试验中发现了其他严重感染,包括肺炎、肾盂肾炎、化脓性关节炎和败血,也出现过由感染引发的住院或致死事件的报告。 结核: 在接受本品治疗的患者中出现了有关结核的报告,值得注意的是,在绝大多数报告中,所出现的结核均属于肺外型,即播散性。 在进行本品治疗前,必须对所有患者进行活动性和非活动性(潜伏性)结核感染的评估。在该评估中,应该包括患者本人的详细结核病史,以及以往与活动性结核患者的接触史,和/或当前所采用的免疫抑制剂治疗。必须对所有患者进行适当的筛查检验,即结核菌素皮试以及X线胸片检查,应该符合当地的防治指南。并且建议在患者病史中记录检验结果。处方师生应该考虑到结核菌素皮试假阴性的可能性,尤其是那些患有严重疾病或正在使用免疫抑制剂的患者。 如果确诊患者具有活动性结核,禁止使用本品治疗(参见[禁忌]部分)。 在下述的条件下,医生必须仔细权衡治疗的利弊。 如果怀疑为潜伏性结核感染,必须向具有结核治疗经验的医师进行咨询。如果确诊为非活动性或潜伏性结核,在使用本品药物进行治疗前,必须根据当地治疗措施对潜伏性结核进行适当的结核预防治疗。 对于那些具有多个或显著结核感染危险因素,但结核筛查为阴性的患者和具有潜伏性或活动性结核感染病史,却又不能确定进行过足疗程治疗的患者,在进行本品治疗前,应该考虑给予适当的预防性抗结核治疗。即使采取预防性抗结核治疗,使用本品仍出现了结核再激活的病例。一些活动性结核已被成功治愈的患者在进行本品治疗期间出现了结核复发。 如果在本品治疗过程中或治疗后,患者出现了结核感染的体征/症状(例如,持续性咳嗽、消瘦/体重减轻、低热、精神萎靡)应该建议患者立即就诊。 其它机会感染 在接受本品治疗的患者中观察到包括侵袭性真菌感染在内的机会感染。由于此类感染在以往使用TNF-拮抗剂的患者中未被认知而延误了适当治疗,可能会导致致命的后果。 对于出现发烧、不适、体重下降、发汗、咳嗽、呼吸困难和/或肺浸润或其他严重的全身性疾病(有或无伴随休克)等征兆或症状的患者,应被疑似为侵袭性真菌感染,并立即停止使用本品。应与具有侵袭性真菌感染诊治经验的医师协商,对这些患者进行诊断并实施抗真菌治疗。 乙型肝炎再激活 接受肿瘤坏死因子(TNF)拮抗剂剂(包括本品)治疗慢性乙型肝炎病毒携带者(即表面抗原阳性),曾经报道过出现乙型肝炎的再激活。一些病例已出现危及患者生命的结果。在接受本品治疗之前,患者应进行HBV感染检测对于乙肝病毒检测结果为阳性的患者,建议咨询有治疗乙肝经验的相关专业医生。 对于那些需要进行本品治疗的乙型肝炎病毒携带者,应该在整个治疗过程以及治疗后几个月中严密监控乙型肝炎病毒感染的体征和症状。目前,尚无乙型肝炎病毒携带者接受抗病毒和TNF拮抗剂联合治疗防止乙型肝炎再激活的资料。如果患者出现乙型肝炎再激活,应该停止本品的治疗,并且在适当的支持治疗下采取有效的抗病毒治疗。 神经系统 从临床症状和/或放射学检查结果而言,包括本品在内的TNF拮抗剂极少引起中枢神经系统脱鞘病变的发生和恶化,包括多发性硬化和视神经炎、外周脱鞘病变包括格林-巴利综合征。对以往存在或近期患有中枢及外周神经系统脱鞘病变的患者,医生在给予本品治疗时应格外小心。 过敏反应 在临床研究阶段,罕有本品造成患者严重过敏反应的报告,因本品造成的非严重过敏反应也不常见。在获得上市批准后,收到过因使用本品造成的严重过敏反应包括过敏的报道。如果患者出现了过敏或其它的严重过敏反应,应该立即停止本品用药,并且采取适当的治疗。 免疫抑制 在进行本品研究的64名类风湿关节炎患者中,没有迹象表明本品对迟发型过敏反应、免疫球蛋白的水平产生抑制作用,也不会改变T细胞、B细胞、NK(自然杀伤)细胞、单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞的数量。 恶性疾病和异常淋巴细胞增生 在TNF拮抗剂临床研究的对照部分中,与对照组相比,接受TNF拮抗剂治疗的患者中出现了恶性病变(包括淋巴瘤),但是发生率很低。上市后有接受TNF拮抗剂的患者中出现白血病病例的报道。对于那些长期患有高活动性的炎性病变的类风湿关节炎患者,出现淋巴瘤和白血病的机会增加,上述情况使风险评估变得复杂。根据目前所知,尚不能排除接受TNF拮抗剂患者罹患淋巴瘤、白血病或其它恶性病变的风险。 包括本品在内的上市后监测发现,一些接受TNF拮抗剂治疗(治疗开始时≤18岁)的儿童、青少年和年轻的成 年人(最多22岁)中出现了某些致命的恶性肿瘤,约有一半为淋巴瘤。其它表现为各种不同的恶性肿瘤,包括罕见的免疫抑制相关的恶性肿瘤。尚不能排除接受TNF拮抗剂的儿童、青少年出现恶性病变的风险。 上市后,有关于肝脾T细胞淋巴瘤的不良反应很罕见。这种罕见型的T细胞淋巴瘤是一种进展很快的疾病,往往致命。本品合并硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤治疗克罗恩病时,在一些年轻的成年患者出现一些肝脾T细胞淋巴瘤。所以在使用本品治疗的患者中发生肝脾γ细胞淋巴瘤的风险是不能被排除的。(参见[不良反应]部分) 目前,还没有对恶性病变患者采用本品治疗,或对已经出现恶性疾病的患者继续进行本品治疗的研究。因此,对此类患者进行本品治疗时应多加考虑(参见[不良反应]部分)。 对于所有患者,特别是那些曾经接受过广泛免疫抑制治疗,或者银屑病光化学治疗的患者,应该在进行本品治疗前检查皮肤是否出现非黑色素皮肤癌。在接受TNF-拮抗剂包括阿达木单抗治疗的患者中有黑色素瘤和梅克尔细胞癌的报告(参见[不良反应]部分)。 在一项探索性临床研究中,对另一种TNF拮抗剂-英夫利西单抗进行了评估,结果显示使用英夫利西单抗的患者与对照组相比,患有严重慢性阻塞性肺疾病的患者更容易出现恶性病变,而这些病变大多发生在肺部或头颈部。而所有的患者均具有重度吸烟史。因此,当对COPD患者使用TNF拮抗剂时应该加以小心,并且大量吸烟可能会造成患者恶性病变几率增加。 根据现有数据,尚不清楚阿达木单抗是否对不典型增生或结肠癌的发病风险有影响。所有溃疡性结肠炎伴不典型增生或结肠癌风险增高的患者(比如,长期溃疡性结肠炎或原发性硬化性胆管炎患者),或已有不典型增生或结肠癌病史的患者,均应该在给药前以及整个病程期间,定期进行不典型增生的筛查,评估内容可根据当地治疗指南,至少应包括结肠镜检查和组织活检。 血液学反应 在使用TNF拮抗剂的病例中,罕有包括再生障碍性贫血在内的全血细胞减少的报告。少数报告了使用本品时出现的血液系统的不良反应,其实包括具有临床意义的血细胞减少(例如血小板减少、白细胞减少)。如果患者出现了恶液质的体征和症状(例如,持续发热、挫伤、出血、皮肤苍白)应该立即诊治。对于那些已经确诊血液系统异常的患者,应该立即停止本品的使用。 疫苗接种 在接受阿达木单抗和安慰剂治疗的226名成年风湿关节炎受试者中,具有与标准23价肺炎球菌多糖疫苗,以及3价流感病毒疫苗相似的抗体反应。尚未在本品治疗的患者中活疫苗造成继发感染传播的报告。 除活疫苗以外,使用本品的患者可以同时接受疫苗接种。对于在子宫内曾暴露于本品的婴儿,不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射本品后5个月内对婴儿接种活疫苗。 充血性心力衰竭 在另外一项TNF拮抗剂的临床研究中,可以观察到充血性心力衰竭的恶化,以及由于充血性心力衰竭所造成的死亡率上升。在接受本品治疗的患者中,也报告了充血性心衰恶化的病例。对于那些患者有轻度心衰(NYHA分类Ⅰ/Ⅱ)的患者,在使用本品时应当加以小心。中的心衰(参加[禁忌]部分)是本品的禁忌症。如果患者出现充血性心衰的症状,或者以往的症状出现恶化应该停止使用本品。 自身免疫过程 本品药物治疗会导致自身抗体的形成。长期使用本品进行治疗对自身免疫性疾病的影响尚不清楚。如果在使用本品治疗后,患者出现狼疮样综合征得症状,并且双链DNA抗体阳性时,应该立即停止本品治疗(参见[不良反应]部分)。 同时使用抗风湿药物和TNF拮抗剂 在同时使用阿那白滞素和其他TNF拮抗剂---依那西普(etanercept)的临床研究中,观察到严重的感染,并且与单独使用依那西普比较,不能提高临床疗效。根据依那西普与阿那白滞素联合使用中出现的不良反应特性,在阿那白滞素与其它TNF拮抗剂联合使用时也可能产生相似毒性。因此,不推荐本品和阿那白滞素联合使用(参见[药物相互作用]部分)。 不推荐同时使用本品和其他生物类抗风湿药物(例如阿那白滞素和阿巴他塞)或其他TNF-拮抗剂,因为这样增加了感染包括严重感染和其他潜在药物相互作用的风险(参见[药物相互作用]部分)。 手术 关于接受本品治疗患者手术安全性的经验很有限,在对患者计划实行手术时,应考虑到阿达木单抗具有较长的半衰期。接受本品治疗的患者需要手术时,应该密切关注患者的感染情况,并且采取适当措施。接受本品治疗患者的关节成形术经验也很有限。 小肠梗阻 对克罗恩病治疗无效,则表示肠腔内可能存在固定的纤维性狭窄,需要手术治疗。现在的数据表明本品不会造成肠腔狭窄或导致其加重。 老年人群 接受本品治疗的65岁以上的患者(3.7%)发生严重感染的频率高于65岁以下的患者(1.4%)。其中一些还会出现致命的后果。因此,老年患者治疗时应特别注意有关的感染风险。 对驾驶和操作机器能力的影啦 本品对驾驶和操作机器有轻微的影响。接受本品治疗可能会引起头晕(包括眩晕、视觉障碍和疲劳儿(参见[不良 反应]部分)。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 目前没有关于本品对妊娠和哺乳产生影响的临床数据。 在猴中进行的一项毒理学研究表明,本品不具有母体毒性、胚胎毒性和致畸性。尚无阿达木单抗对幼崽产生出生后毒性的临床前数据(参见[药理毒理]部分)。 因为本品是TNFα抑制剂,因此在妊娠过程中使用会对新生儿的正常免疫反应产生影响。不推荐在妊娠期使用阿达木单抗。建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法,避免妊娠,并且在结束本品治疗后至少继续使用该方式5个月。 在妊娠期间接受本品的女性,其体内的阿达木单抗可能透过胎盘进入胎儿血清中,从而增加这些婴儿感染的风险。对于在子宫内暴露于阿达木单抗的婴儿,不推荐在其母亲妊娠期间最后一次注射阿达木单抗后的5个月内对婴儿接种活疫苗。 哺乳 尚不清楚阿达木单抗是否可以泌入母乳,或者人体摄入后是否会被吸收。 但是,由于在乳汁中分泌有人体免疫球蛋白,因此女性患者至少在结束治疗后5个月内不能哺乳。 生育力 尚无本品对生育力影响的临床前数据。 具有生育能力的女性,采取避孕措施。 建议具有生育可能的女性患者使用适当的避孕方法,避免妊娠,并且在结東本品治疗后至少继续使用该方式5个月。

儿童用药

目前尚没有本品在中国儿童患者中进行的安全性和有效性研究的资料。

老年用药

参见[用法用量]及[注意事项]。

药物相互作用

在类风湿关节炎,幼年特发性关节炎和银屑病关节炎患者中,将本品作为单一药物治疗以及与甲氨蝶呤联合用药 进行研究。与作为单药治疗相比,本品与甲氨蝶呤同时使用时产生的抗体较低。不使用甲氨蝶呤会造成抗体形成增加,加快清除,减少阿达木单抗疗效(参见[药理毒理]部分)。 不推荐本品和阿那白滞素联合用药(参见[注意事项]部分“本品和阿那白滞素联合用药”)。 不推荐本品和阿巴他塞联合用药(参见[注意事项]部分“本品和阿巴他塞联合用药”)。 药物配伍 由于没有进行药物配伍研究,本品不能与其他药物混合使用。

药物过量

在临床研究中,没有观察到剂量限制毒性。所评估的最大多次静脉注射剂量为10mg/kg,大约为推荐剂量的15倍。

临床研究

类风湿关节炎(RA) 以下为在国外进行的临床研究 在所有的类风湿关节炎的临床研究中,共有超过3000名患者对本品参加了评估。在五项随机、双盲和严格对照的研究中,对本品治疗类风湿关节炎的有效性和安全性进行了评估。其中某些患者的治疗时间长达120个月。 在RA研究Ⅰ中,对271名患者进行了评估,这些患者患有中重度类风湿关节炎,年龄不小于18周岁,至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效,每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤(如果甲氨蝶呤不能耐受,则使用10mg)但治疗效果不佳,并且每周甲氨蝶呤用量保持在10至25mg。以上患者每两周皮下注射给以20,40或80mg的本品或安慰剂,共治疗24周。 在RA研究Ⅱ中,对544名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估,患者年龄不小于18周岁,至少对一种改善病情抗风湿药治疗无效,皮下注射每两周给以20或40mg本品或者安慰剂,共治疗26周;或每周皮下注射本品或安慰剂治疗,共治疗26周。不能使用其它改善病情抗风湿药。 在RA研究Ⅲ中,对619名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行评估,患者年龄不小于18周岁,每周使用12.5至25mg的甲氨蝶呤(如果甲氨蝶呤不能耐受,则使用10mg)治疗效果不佳。以上患者被分为3组,第一组每周使用安慰剂注射治疗52周,第2组每周使用本品20mg治疗52周,第3组每两周皮下注射本品40mg治疗,间隔的一周给予安慰剂治疗。在52周治疗结束后,457名患者加入到一项开放性延伸期研究,每两周使用40mg本品和MTX长达10年。 在RA研究Ⅳ中,对636名患有中重度活动期类风湿关节炎的患者进行初步的安全性评估,患者年龄不小于18岁。参加研究的患者可以从未接受过抗风湿药物的治疗,也可以继续当前的类风湿治疗,但必须至少维持原有治疗28天。这些治疗药物可以包括甲氨蝶呤、来氟米特、羟基氯、柳氮磺胺呲啶和/或氯金酸钠。患者被随机分配入每两周使用40mg本品或安慰剂组的研究中,共治疗24周。 在RA研究V中,对从未接受过甲氨蝶呤治疗的799名中重度早期活动性类风湿关节炎(平均罹患时间小于9个月)成年患者进行了评估。本研究旨在比较本品单药治疗、甲氨蝶呤单药治疗或者本品与甲氨蝶呤联合用药,在减轻症状和体征,以及减慢关节损伤进展的有效性。在这项研究中,本品使用方法为每两周40mg,使用104周。 RA研究Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ的主要终点,以及研究Ⅳ的次要终点是在24或26周时,达到ACR20治疗反应的患者百分比。研究V的主要终点为52周时达到ACR50治疗反应患者的百分比。研究Ⅲ和V还具有一个主要终点,为52周时病变进展的延缓(通过X线结果判断)。研究还有一个主要终点为生活质量改变。 ACR治疗反应 在研究Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中,接受本品治疗的患者达到ACR20、50和70治疗反应的百分比保持一致。表2总结了每两周使用40mg本品的治疗结果。 表2安慰剂对照研究中的ACR治疗反应(患者百分比) 在RA研究Ⅰ~V中,与安慰剂相比较,所有的ACR反应评价标准(关节疼痛和关节肿胀数、患者和医生对疾病和疼痛的评分、健康评估量表(HAQ)评分以及CRP(mg/dl)数值)均在24或26周出现了改善。在研究Ⅲ中,这些改变持续了52周。在RA研究Ⅲ的拓展开放研究中,绝大多数取得了ACR应答的患者在后续长达10年中病情持续改善。在随机分配至隔周使用本品40mg组的207名息者中,114名患者在5年中连续每两周使用40mg本品。在这些患者中,86名患者(75.4%)达到ACR20;72名患者(63.2%)达到ACR50;41名患者(36%)达到ACR70。在207名患者中,81名在10年中连续每两周使用40mg本品。在这些息者中,64名患者(79.0%)达到ACR20;56名患者(69.1%)达到ACR50;43名患者(53.1%)达到ACR70。 在RA研究Ⅳ中,使用本品加常规药物治疗患者ACR20的治疗反应显著优于安慰剂加常规治疗的患者(p<0.001)。 在RA研究Ⅰ~IV中,接受本品治疗的患者达到具有统计学意义的ACR20和50治疗反应所需的时间比安慰剂治疗的患者早1-2周。 RA研究V中从未接受过甲氨蝶呤治疗的早期类风湿关节炎患者,与甲氨蝶呤单独用药和本品单独用药相比,使用本品与甲氨蝶呤联合治疗可以获得較快的治疗反应,在52周时具有显著的ACR治疗反应,并且在104周时这些治疗反应保持稳定(见表3)。 表3RA研究Ⅴ中的ACR治疗反应(患者百分比) 在第52周时,接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者中有42.9%达到了临床缓解[患者28个关节疾病活动得分(DAS28)小于2.6]的效果,而相比之下,接受甲氨蝶呤单独给药治疗的患者这一比例为20.6%,接受本品单独给药治疗的患者这一比例为23.4%。对于近期诊断患有中重度类风湿关节炎的患者,本品/甲氨蝶呤联合用药治疗在临床和统计学方面显著优于甲氨蝶呤(p<0.001)和本品单独用药(p<0.001),可以使中重度类风湿关节炎患者恢复到较轻的疾病状态。而两种单独给药治疗的疗效则相似(p=0.447)。 影像学结果 在RA研究Ⅲ中,接受本品治疗的患者平均类风湿关节炎患病时间约为11年。采用放射学检查的方式对关节损伤进行评估,得出改良总Sharp评分(TSS)一一评估骨破坏和关节间隙狭窄的改变情况。在第6个月和12个月时,接受本品/甲氨蝶呤联合治疗的患者与仅使用甲氨蝶呤单独治疗的患者相比较,影像学进展明显减缓(见表4)。 在RA研究Ⅲ的拓展开放研究中,一部分患者的关节机构损坏进程的减慢可以持续8-10年。在第8年时,对207名最初每两周接受40mg本品治疗患者中的81名进行了放射学检查评估。在这些患者中,有48名未出现关节结构损坏的进展,表现为mTSS自基线变化值小于或等于0.5。在第10年时,对207名最初每两周接受40mg本品治疗患者中的79名进行了放射学检查评估。在这些患者中,有40名未出现关节结构损坏的进展,表现为mTSS自基 线变化值小于或等于0.5 表4RA研究Ⅲ中12个月内放射学评估的平均分值变化 在RA研究V中,采用放射学检查方式对关节损伤进行评估,并且得出TSS(见表5)。 表5研究Ⅴ中52周时放射学评估的平均分值变化 在治疗52周和104周后,与甲氨蝶呤单独给药(分别为37.4%和33.5%,p<0.001)和本品单独给药(分别为50.7%,p<0.002和44.5%,p<0.001)相比较,采用本品/甲氨蝶呤联合用药治疗患者病变无进展的百分比(分别为63.8%和61.2%)升高(与基线比较骨质破坏的改良SHARP不超过0.5)。 生活质量和身体机能 在四个严格对照的研究中,使用健康评估量表(HAQ)对患者健康相关的生活质量和身体机能进行评估,这是研究Ⅲ中预先确定的52周时评估的主要终点。与安慰剂组相比,四个研究中使用本品的各组均表现显著的HAQ评分改善;而在第52周,研究I中观察到了同样的结果;简明健康调查表(SF36)的结果、具有显著统计学意义的生理健康评分(PCS)以及显著统计学意义的疼痛及活动性评分也支持同样的结果。在研究Ⅰ,Ⅲ和Ⅳ中,通过慢性疾病治疗评分(FACIT)评估,患者的疲劳度下降。 在RA研究Ⅲ中,绝大多数患者身体机能的改善一直持续到开放研究的第520周(120个月)。对生活质量改善的监测长达156周(36个月),这段时间内改善持续存在。 在RA研究V第52周时,本品/甲氨蝶呤联合用药与甲氨蝶呤和本品单独用药相比,HAQ与身体机能SF36的评分较高(p<0.001),这种情况一直持续至104周。 以下为在中国进行的临床研究 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对302名患有中重度类风湿关节炎并同时伴随甲氨碟吟治疗的中国受试者进行了研究。本研究结果表明中国人群和西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治疗的受试者中,57.0%的患者在12周获得了ACR20反应(相对于安慰剂,P=0.004),这是本研究有效性评价的主要指标。在接受80mg本品治疗的受试者中,51.2%的患者在12周获得了ACR20反应(相对于安慰剂,P=0.026)。有效性的次要指标ACR50和ACR70以及ACR各项应答(例如晨個,肿胀关节计数,健康评估量表以及CRP数值)都表明,中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。接受40mg本品治疗的受试者在揭盲之后,每隔周仍然持续使用本品直至24周。其中在双盲研究中,接受过本品治疗的患者在揭盲后至24周仍然保持同样的应答率,对照组患者的应答也提高到与最初接受本品治疗的患者一样。 强直性脊柱炎(AS) 以下为在国外进行的临床研究 在两组随机、为期24周的双盲、安慰剂对照研究中,对393名常规治疗效果不佳的活动性强直性脊柱炎(所有组别中疾病活动性[Bah强直性脊柱炎疾病活动指数(BASDA)]的平均值为6.3)的患者每两周给予本品40mg进行治疗评价。其中79名患者(20.1%)合并使用改善疾病抗风湿药物治疗,37(9.4%)名患者合并使用糖皮质激素治疗。在双盲试验之后进行了开放试验期期,患者每两周接受40mg本品皮下注射,持续28周。在12,16或20周,没有达到ASAS20的受试者(n=215,54.7%)退出开放的每两周40mg本品皮下注射试验,随后作为双盲统计学分析研究中的无反应者接受治疗。 在315名患者的大样本AS研究中(研究Ⅰ),与安慰剂治疗相比,接受本品治疗的患者显示强直性脊柱炎的症状和体征明显改善。第2周即可观察到显著的治疗反应,并持续至第24周(表6)。 表6在安慰剂对照AS研究(研究Ⅰ)中的治疗反应:缓解症状和体征 在SF36和强直性脊柱炎生活质量问卷(ASQoL)方面,接受本品治疗的患者的症状在第12周出现了显著的改善,并维持至第24周。 在82名成年活动期强直性脊柱炎患者的小范围、双盲、随机、安慰剂对照AS研究中(研究Ⅱ)也表现出相似的趋势(不全部具有统计学显著性)。 以下为在中国进行的临床研究 在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的临床研究中,对344名患有活动性强直性脊柱炎且对至少1种非类固醇类抗炎药物治疗(NSAID)疗效不佳或无法耐受的中国成年受试者进行了研究。本研究结果表明中国人群与西方人群的有效性和安全性具有可比性。在接受40mg本品治疗的受试者中,67.2%的患者在第12周获得了有效性的主要指标ACR20应答(相对于安慰剂,P值<0.001),高于西方受试者(58.2%和47.4%)。而有效性的次要指标如ASAS40、ASAS50和ASAS70应答率、BASDAI50(Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数)应答率、ASAS5/6标准、部分缓解反应、C反应蛋白(CRP)、BASMI2(两步法Bath强直性脊柱炎测量指数)和MASES(Maastricht强直性脊柱炎附着点炎评分)均表明,中国患者和西方患者对本品的应答水平相同。揭盲后又进行了开放性试验期,患者接受40mg本品隔周一次治疗持续12周。双盲阶段接受过本品的受试者在揭盲后,其ASAS40/50/70应答率、ASAS5/6应答率、ASAS部分缓解率和BASDAI50应答率至第24周均有增加,且对C反应蛋白、BASMI2和MASES的应答率均保持原有水平。原安慰剂组受试者对本品的应答率也提高到与最初接受本品治疗的受试者一样。 接受本品治疗的受试者组,在第12周的强直性脊柱炎活动分数(ASDAS)总分、患者总体评分(PTGA)ー疼痛分数、ASDAS病情非活动状态分类、BASMI(线性法BASMI指数)、HAQ-S(针对脊椎关节病修改的健康状况调查问卷)总分以及WPAI-SHP(工作能力及活动障碍指数-特别健康问题)(出勤率、对工作能力的整体影响、活动障碍)评分等的结果在统计学上均显著优于安慰剂组,这再次表明阿达木单抗能有效地缓解强直性脊柱炎患者的症状和体征。 免疫原性 抗阿达木单抗抗体的形成与药物清除的增加以及阿达木单抗效力下降有关。抗阿达木单抗抗体与不良反应之间没有明显相关性。 在RA研究1、1和116-12个月内对抗阿达木单抗抗体进行了多时间点检测。在关键性临床实验研究中,接受阿达木单抗治疗的1053名患者中有58名(5.5%)检测到阿达木单抗抗体,而相比之下安慰剂组为2/370(0.5%)。没有联合使用甲氨蝶呤的患者组别中,该比例为12.4%;阿达木单抗与甲氨蝶呤合用时,该比例为0.6%。 在强直性脊柱炎患者中,接受阿达木单抗治疗的患者中抗阿达木单抗抗体的检出率为8.3%(17/204)。在没有联合使用甲氨蝶呤的患者中,检测率为8.6%(16/185),而甲氨蝶呤加用阿达木单抗时则为5.3%(1/19)。 由于免疫原性分析具有产品特异性,因此不宜将抗体出现比例与其它产品相比较。

药理毒理

药理作用 阿达木单抗可以与TNF特异性结合,通过阻断TNF与p55和p75细胞表面TNF受体的相互作用从而消除其生物学功能。 阿达木单抗还可以调节由TNF介导或调控的生物学效应,包括改变对白细胞游走起到重要作用的粘附分子的水平(ELAM-1,VCAM-1和ICAM1,半数抑制浓度为0.1-0.2nM)。 类风湿关节炎患者接受本品治疗后,与基线水平相比较,急性期炎性反应物(C反应蛋白(CRP)、红细胞沉降率(ESR))和血清细胞因子(L-6)水平快速下降。导致组织重塑并使软骨破坏的基质金属白每(MMP-1和MMP-3)的血清水平也会出现下降。接受本品治疗的患者通常会出现慢性炎症的血液学指标改善。 毒性研究 遗传毒性:遗传毒性试验没有发现阿达木单抗可能对人体产生特殊的危害。 生殖毒性:在短尾猴胚胎一胎仔发育/围产期发育毒性研究中,阿达木单抗剂量达到30和100mg/kg(每组9-17只猴)时,没有对胎仔造成危害。

药代动力学

在皮下注射单剂量40mg本品后,阿达木单抗的吸收和分布缓慢,在给药后5天达到血清峰浓度,在三组研究中,采用40mg单剂量给药后,阿达木单抗的绝对生物利用度平均为64%。以0.25至10mgkg的浓度范围进行单剂量静脉注射后,其浓度呈剂量依赖性。使用0.5mg/kg(-40mg)的剂量注射后,清除范围从11至15mml/小时,稳态表观分布容积(Vss)为5-6升,平均末相清除半衰期大约为2周。几例类风湿关节炎患者关节滑液中阿达木单抗的浓度为血清中浓度的31-96%。 每两周皮下注射40mg本品后,类风湿关节炎患者稳态时平均浓度分别为5μg/ml(未联合使用甲氨蝶呤)和8-9μg/ml(联合使用甲氨蝶呤)。血清中阿达木单抗在稳态时浓度随着每两周20、40和80mg以及每周皮下注射的剂量成比例增长。 总体药物动力学分析的数据来自于1300名类风湿关节炎的患者,趋势表明随着患者体重的增加阿达木单抗的清除率升高。在具有可测定AAA(抗同达木单抗抗体)的患者中,血清游离阿达木单抗(没有与AAA结合)的水平较低。没有在儿童患者或肝肾功能不良的患者中对本品进行该项研究。 一项对24位患有轻度类风湿关节炎的中国受试者进行的药代动力学研究,评估了单剂量皮下注射阿达木单抗的药代动力学特征(40mg和80mg),并且与白种人的药代动力学结果比较。该研究表明,中国受试者的阿达木单抗血药浓度-时间曲线和其它药代动力学参数与白种人相似,其中达峰浓度(Cmax)和曲线下面积(AUC)在中国受试者中稍高。未测得阳性抗阿达木单抗抗体(AAA)的血样。

贮藏

运输过程中:冷藏储存(2-8℃),注射器应保存在包装盒内,不能进行冷冻。 患者使用时:通常情况下冷藏储存(2-8℃)。如有特殊需要,可在常温(≤25℃C)条件下储存14天,须避光保存,且不可再返回冷藏储存(2~8℃)。如果在14天内没有使用或储存温度超过25℃应丢弃。

包装

在带有针套的预充式注射器中装有含40mg本品(阿达木单抗)的注射用溶液。 在发泡包装内含有一支带有针套的预充式注射器(0.8ml无菌溶液),附一个酒精棉擦。 包装规格:1)1支/盒 2)2支/盒 预装注射器:40mg/0.8ml

有效期

24个月

进口药品注册标准

JS20140004

批准文号

注册证号S20160019

生产企业

公司名称:AbbVieLtd 地址:Maidenhead,SL64UB,UnitedKingdom 生产厂商:VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG 厂商地址:Schutzenstrasse87D-88212Ravensburg,Germany